Pada awal tahun 1930-an di Chicago, kereta api lintas benua, Flying Pussyfoot, memulai perjalanan legendarisnya yang akan meninggalkan jejak darah di seluruh negeri. Pada saat yang sama di New York, ilmuwan ambisius Szilard dan ajudannya yang tidak mau, Ennis, sedang mencari botol ramuan keabadian yang hilang. Selain itu, perang antar kelompok mafia semakin memburuk. Di atas kapal Advena Avis, pada tahun 1711, para alkemis akan mempelajari harga keabadian.
Berdasarkan novel ringan pemenang penghargaan dengan judul yang sama, Baccano! mengikuti beberapa peristiwa yang pada awalnya tampak tidak berhubungan, baik dari segi waktu maupun tempat, tetapi merupakan bagian dari cerita yang jauh lebih besar – alkimia, kelangsungan hidup, dan keabadian. Menggabungkan peristiwa-peristiwa ini bersama-sama adalah calon pencuri yang baik hati, Isaac dan Miria, yang menghubungkan berbagai orang, semuanya dengan ambisi dan agenda tersembunyi mereka sendiri, dan menciptakan ikatan dan konsekuensi seumur hidup bagi semua orang yang terlibat.
